Gangs of New York udspiller sig i 1863 - med et kort forspil i 1846 - og fortæller om bandevæsenet i byens fattigste kvarterer, Five Points og Bowery, i disse år, hvor New Yorks befolkning voksede eksplosivt med stor fattigdom og social elendighed til følge. Hovedpersonen er den næsten ubestridte bandeleder Bill "Slagter" Cutting, der med frygt og terror styrer Five Points-kvarteret på Lower East Manhattan. Han indlemmer en ung forældreløs irer, Amsterdam, i sin nærmeste kreds uden at vide, at Amsterdam er søn af den dødsfjende, som Slagteren dræbte 16 år tidligere.
